V 15. století byl sice Kamýk dosud královským majetkem, avšak byl stále zastavován. Zástavním držitelem byl za vlády Zikmunda Lucemburského, Ladislava Pohrobka i Jiřího z Poděbrad rod Lobkoviců, sídlící na nedalekém hradě Vysoký Chlumec. V době vlády Vladislava Jagellonského bylo toto zboží spojeno s panstvím Hluboká nad Vltavou, a společně s ním roku 1490 zastaveno Vilémovi z Pernštejna. Ten ještě za svého života předal majetek synovi Vojtěchovi, jehož starší bratr
a nástupce Jan jej postoupil svému švagrovi Ondřejovi Ungnadovi, za jehož potomků se panství ocitlo v úpadku. Vzhledem ke katolickému vyznání zástavních držitelů se v Kamýku pravděpodobně po celou dobu husitské reformace udržela katolická farnost, působící při zdejším kostele sv. Mikuláše (dnes Narození P. Marie). Ve druhé polovině 16. století je v Kamýku doložena také existence vrchnostenského pivovaru, mlýna a krčmy.
Roku 1561 zadlužené panství Hluboká nad Vltavou královská komora vyplatila, a v zápětí jej prodala Jáchymovi z Hradce do dědičného vlastnictví. Kamýk nad Vltavou se tak defi nitivně dostal z majetku českých králů do držení šlechty. Jáchymův syn Adam z Hradce Kamýk s několika okolními vesnicemi již v roce 1562 prodal Janovi Vojkovskému z Milhostic. V majetku jeho rodiny zboží zůstalo osmnáct let. Roku 1580 je koupil Oldřich Myška ze Žlunic († 1596), který z něho vytvořil samostatný šlechtický statek, na němž skutečně sídlil. Za jeho vlády byl renesančně přestavěn kamýcký dvůr, a na břehu řeky byl postaven luteránský kostel. Obyvatelé městečka se pod vlivem vrchnosti přiklonili k luteránství tak horlivě, že Kamýk dokonce opustil katolický kněz, působící při zdejším farním kostele sv. Mikuláše. Oldřichův stejnojmenný syn, Oldřich mladší Myška ze Žlunic zde v roce 1617 založil první školu. Ve svém majetku udržel Kamýk nad Vltavou až do počátku třicetileté války. Za účast ve stavovském povstání proti císaři Ferdinandovi II. však byl potrestán konfi skací veškerého majetku. Panství bylo královskou komorou zabaveno roku 1623, a v zápětí prodáno Polyxeně Lobkovicové z Pernštejna († 1642), držitelce sousedního statku Vysoký Chlumec. Nedílnou součástí chlumeckého panství pak byl Kamýk nad Vltavou po dobu následujících dvou století. Nová majitelka zahájila na získaném majetku proces rekatolizace. Ve městečku byla obnovena katolická farnost, a obyvatelé, kteří se odmítali vzdát svého reformovaného vyznání, byli podrobeni perzekucím. Z tohoto důvodu z Kamýku již v roce 1624 odešlo dvacet čtyři nekatolických rodin do emigrace. Zdejší luteránský kostel byl uzavřen a zbořen.
Zdá se, že události třicetileté války Kamýk nad Vltavou přímo nezasáhly, avšak v roce 1650 městečko postihl požár, který zničil polovinu zdejších domů. V té době byl držitelem vysokochlumeckého panství syn Polyxeny Lobkovicové, Václav Eusebius z Lobkovic. Majetek po něm v roce 1677 zdědil jeho syn Ferdinand August z Lobkovic († 1714), po němž následovali Filip Hyacint († 1734), Ferdinand Filip († 1784), Josef František Maxmilián († 1816) a Ferdinand Josef Jan z Lobkovic († 1867). Ve druhé polovině 17. století v Kamýku nad Vltavou začala vznikat židovská komunita, doložená zde od roku 1674. Na konci 18. století vznikla v Kamýku samostatná židovská obec, která existovala až do roku 1893, kdy byla spojena s náboženskou obcí v Sedlčanech. Za vlády knížete Ferdinanda Filipa z Lobkovic postihl v roce 1774 Kamýk nad Vltavou další požár, který poškodil kostel Narození P. Marie, školu, pivovar, špitál a rychtu. Z této pohromy se městečko zotavovalo velmi pomalu, takže roku 1794 kníže Josef František Maxmilián z Lobkovic obci povolil třikrát ročně pořádání výročních trhů. S podporou vrchnosti byl v letech 1775 a 1784–1787 opraven a barokně přestavěn farní kostel.